Für den DeVille gab es als Option und weltweit das erste Mal in einem Personenwagen eine Nachtsicht-Kamera, das Night-Vision System. Eine Passiv-Infrarotkamera hinter dem Kühlergrill erkannte Objekte ausserhalb der Ausleuchtung durch die Scheinwerfer, und das Bild wurde auf die Windschutzscheibe projiziert. Damit konnte man nachts Personen, Tiere und Objekte auf der Fahrbahn erkennen, bevor sie vom Scheinwerferlicht erfasst wurden.

Im Modelljahr 2000 (August 1999) wurde der Deville erstmals seit 1994 grundlegend überarbeitet, was zur letzten Generation des Modells führte. Aussen zeigte der Wagen ein sportlicheres, elegantes und aerodynamischeres Design. Innen gab es neue Türverkleidungen und Sitze, während Armaturenbrett und Radiobedienteil nur leicht geändert wurden.

Die d'Elegance-Ausstattung wurde durch die DHS-(Deville High Luxury)-Ausstattung ersetzt, die etliche zusätzliche Ausstattungsdetails umfasste, wie elektrisch betätigter Sonnenschutz für das Rückfenster und heizbare Rücksitze mit Massagefunktion. Der Deville Concours wurde in Deville DTS (Deville Touring Sedan) umbenannt und wurde mit Stabilitätskontrolle, aktivem Fahrwerk, eingebautem Navigationsgerät und magnetischer Lenkunterstützung (Magnasteer) geliefert.

Der Deville des Jahres 2000 hatte als erstes Serienauto in den USA LED-Rückleuchten.

Der Northstar LeMans Prototype (LMP) wurde von Cadillacs Rennteam erstmals beim 24-Stunden Rennen von Daytona eingesetzt. Die zwei Wagen kämpften mit technischen Problemen, beendeten das Rennen aber immerhin auf den Plätzen 13 und 14.

Ab dem Modelljahr 2001 erhielt der Escalade ein deutlich geändertes Aussehen. Als Basis diente nun das neue GMT-800-Chassis.

Die DeVille-Serie wurde mit einem Infotainment System mit Sprachsteuerung ausgerüstet.

Cadillac feierte seinen 100. Geburtstag mit der Ankündigung der neuen 2004-Modelle SRX, einem Luxus-SUV mittlerer Grösse, und XLR, einem Roadster basierend auf dem Konzept Evoq von 1999.

Auf der Detroit-Auto-Show wurde ausserdem das Konzept Cien präsentiert, ein zweitüriges Coupé mit Mittelmotor

Die Herstellung des Catera wurde eingestellt. Er wurde durch den CTS ersetzt, welcher, obwohl offiziell ein 2003-Modell, bereits im November 2001 in Produktion ging, und von dem 2002 schon 47'000 Stück verkauft wurden. Der CTS war die erste vollständige Umsetzung der neuen Design-Philosophie "Art & Science" von Cadillac.

Der SRX machte 2003 sein Debut. Es war Cadillacs Einstieg in die Klasse der mittelgrossen Luxus Sport Utility Vehicles (SUV).

An der NAIAS wurde das Konzept Sixteen präsentiert, eine hochelegante Luxuslimousine mit V16 Motor, der über 1000 PS liefern und das Auto in 3.7 Sekunden von 0 auf 100 km/h beschleunigen soll.

Im August wurde in New York der CTS-V vorgestellt, mit einem V8-Motor, der bei einem Hubraum von 5.7L 294 kW (400 PS) leistete. Die Kraftübertragung beim CTS-V erfolgte über ein manuelles Sechsganggetriebe.

2004 wurden die um 61cm verlängerten Versionen Escalade ESV und EXT eingeführt. Beide basieren auf dem längeren Chassis des Chevrolet Suburban/GMC Yukon XL. Die Langversion ESV des Escalade bot mehr Raum für Gepäck und eine dritte Sitzreihe. Die EXT-Version ist ein Pickup mit Ladefläche und einer viertürigen Fahrzeugkabine für fünf Personen.

Die Platinum-Edition war das erste SUV mit heiz- und kühlbaren Sitzen vorne und hinten, sowie ebenfalls heiz- und kühlbaren Becherhaltern im Armaturenbrett, mit exklusiven Trinkbechern aus Metall.

Am 16. März 2004 standen zwei CTS-V Rennwagen am Start zum SCCA Pro Racing World Challenge GT Rennen auf der internationalen Rennstrecke von Sebring. Die Piloten Andy Pilgrim und Max Angelelli errangen den ersten und zweiten Platz.

Der komplett neue, auf der Sigma-Architektur aufgebaute Cadillac STS löste 2005 die Modellreihe Cadillac Seville ab. Mit der Aufgabe der Bezeichnung Seville folgte die Modellbezeichnung STS (ursprünglich für Seville Touring Sedan bzw. Sport Touring Sedan) der neuen Cadillac-Nomenklatur, welche ausschliesslich Abkürzungen als Modellnamen vorsieht.

Auf der NAIAS 2005 präsentierte Bob Lutz die 2006 V-Version des STS, mit einem 440 PS starken 4.4L Turbo-V8-Motor. Es ist der erste Turbo-Motor in Cadillacs Geschichte.

Am Weltkongress der SAE zu deren 100sten Geburtstag präsentierte Cadillac den STS-SAE-100, in dem alle damals möglichen technischen Neuerungen eingebaut wurden, von LED-Scheinwerfern über zweiteilige Carbon-Felgen bis zu einem System zum Abstand halten und Vermeiden von Auffahrunfällen. Der STS-SAE-100 hatte das neuentwickelte 6-Gang Automatikgetriebe und den LS2 Motor mit Turbolader mit 505 PS und 705 nm Drehmoment bei 3600 upm.

In den 90er Jahren hatte Cadillac den europäischen Markt arg vernachlässigt, so dass praktisch nur noch der STS als Nischenprodukt im Angebot war. Nun versuchte GM mit einer neu abgestimmten Modellpalette Marktanteile zu gewinnen.

Der Cadillac BLS (B-Segment Luxury Sedan) besitzt keinen direkten Vorgänger und war das erste Cadillac-Modell, das speziell für den europäischen Markt entworfen wurde, um mit den deutschen Premiumprodukten wie Audi A4, BMW 3er oder der Mercedes-Benz C-Klasse zu konkurrieren. Er wurde aber auch in Südafrika, Arabien, Südkorea und Mexiko zum Verkauf angeboten.
Das 4,68 Meter lange Auto basierte technisch auf dem Saab 9-3 (welcher wie der Opel Vectra C auf der GM-Epsilon-Plattform aufbaute), und wurde mit diesem gemeinsam im schwedischen Trollhättan gefertigt.
Mit dem BLS war vorübergehend auch wieder ein Cadillac mit Dieselmotor erhältlich.

2006 verschwindet der Name DeVille, die Modellserie wird abgelöst durch den DTS (DeVille Touring Sedan).
Alle Modelle von Cadillac werden nun mit Buchstabenkombinationen benannt (als einzige Ausnahme bleibt der Name Escalade erhalten).

Die BLS-Serie wurde um ein Kombi-Modell ergänzt, mit der Bezeichnung BLS Wagon.

Das 2007-Modell des Escalade, bereits 2006 eingeführt, erhielt ein neues Design, ein überarbeitetes Interieur und einen neuen 6.2L V8-Motor mit Vollaluminium-Block.

Für den DTS wurde neu eine Ausführung mit grösserem Radstand mit der Bezeichnung DTS-L angeboten. Das Modell fand vor allem in China einen Markt.

Als Konzept wurde eine Coupé-Version des CTS vorgestellt

Der STS erhielt 2008 ein Facelifting. Front, Heck und die Innenausstattung wurden überarbeitet. Dazu gab es neue Sicherheitselemente: einen Spurassistenten und eine Totwinkel-Warnung. Zur Auswahl der Motoren gesellte sich ein V6 mit 311 PS.

Für die zweite Generation des SRX wurde die Form völlig neu überarbeitet. Sie lehnt sich stark an das Konzept Provoq von 2008 an. Auf einen V8-Motor wurde verzichtet, es gab noch zwei V6-Varianten, einen 3.0L mit 265 PS und einen 2.8L Turbo mit 300 PS. Mit der Neukonstruktion fiel auch der Hinterradantrieb weg, erhältlich war Vorderrad- oder Allradantrieb.

Am 1. Juni 2009 meldete General Motors Insolvenz gemäss Chapter 11 des US-Insolvenzrechts an. Der Konzern wurde mehrheitlich verstaatlicht, die USA übernahmen die Mehrheit, Kanada einen weiteren Anteil. Verschiedene Marken wurden aufgegeben, darunter Pontiac, Oldsmobile und Hummer. Cadillac verblieb in der neuen Gesellschaft (New GM).
Die Produktion des XLR und des BLS wurde eingestellt.